Технологии производства устно растворять фильмы

Изготовление устно растворяя фильмов сделано различными методами как растворяющая отливка, горяч-плавит штранг-прессование, полутвердую отливку, штранг-прессование тверд-рассеивания, и завальцовку. Авторы обсуждают эти методы и различные параметры в которых растворяя фильмы оценены.

2-ое января 2011

фармацевтическими редакторами технологии

Фармацевтическая технология

Том 35, вопрос 1

Устные тонкие фильмы или устно растворяя фильмы (ODFs) обеспечивают быстрый выпуск активного фармацевтического ингредиента (API) устанавливанный на языке. ODFs снабжает альтернативу устно дезинтегрируя планшеты. Эти формы дозировки помещены на любой устной mucosal ткани пациента языке или. Когда влажный слюной, фильм быстро разводит водой и придерживается на место применения. Он быстро дезинтегрирует и растворяет для того чтобы выпустить медицину для mucosal абсорбции или, с изменениями, учитывает устную желудочно-кишечную абсорбцию с быстр-растворяя свойствами. Эти фильмы первоначально были запущены как рт-освежая продукты содержа ингредиенты как ментол и thymol. Эти фильмы доступны как дыхани-освежая продукты от Johnson & Johnson (Ньюа-Брансуик, NJ) и Wrigley (Чикаго) в Соединенных Штатах и Европе и ботинок (Ноттингема) в Великобритании. Zengen (Woodland Hills, CA) производит chloraseptic прокладку сброса в США для того чтобы поставить benzocaine, местный анестетик для того чтобы обработать боли в горле.

Этот ODFs содержит фильм-формировать полимеры как целлюлоза hydroxypropylmethyl (HPMC), hydroxypropyl целлюлоза (HPC), pullulan, carboxymethyl целлюлоза (CMC), пектин, крахмал, поливиниловый ацетат (PVA), и альгинат натрия. Дополнительные ингредиенты которые включены включают пластификаторы, услащать и приправляя агенты, крася агенты, слюн-возбуждающие агенты, и сгущая агенты. Соответствующие пользы для быстро растворять фильмы доставка никотин-замены transdermal, и как лекарства antiulcer и антигистамина. Лекарства антипсихотика и спать-разлада также потенциальные кандидаты для продуктов рецепта (1-4). Преимущества ODFs включают улучшенную удобоносимость, легкость администрации, точный дозировать, затратыэффективность, и улучшенное терпеливое соответствие.

Изготовление ODFs

Одно или сочетание из следующий процесс можно использовать в производстве ODFs: растворяющая отливка, полутвердая отливка, горяч-плавит штранг-прессование (HME), штранг-прессование тверд-рассеивания, и завальцовку (1, 4). Наиболее обыкновенно используемые методы производства фильма растворяющая отливка и HME.

метод Растворител-отливки. ODF предпочтительно сформулировано используя метод растворител-отливки, whereby расстворимые в воде ингредиенты растворены для того чтобы сформировать ясное, вязкий раствор. API и другие агенты растворены в более небольшом количестве в решении, и совмещены с оптовым лекарством. Эта смесь добавлена к водному, вязкий раствор. Захваченный воздух извлекается вакуумом. Дезаэрация необходима для того чтобы получить равномерные свойство и толщину фильма. Приводя решение брошено как фильм, позволенный высушить, и отрезать в части к пожеланному размеру. Свойства игры API критическая роль в выборе соответствующего растворителя. Physicochemical свойства API должны быть рассмотрены. Эти свойства включают совместимость API с другими фильм-формируя excipients, совместимость с растворителями, polymorphic природу выбранного API, и чувствительность температуры. Производство и упаковывая ODFs требуют, что особенная мера предосторожности принята для того чтобы контролировать влияние влаги. На диаграмму 1 показано критические факторы, который включили в изготовление ODF используя метод растворител-отливки. Стабильность фильма и свои механические свойства значительно повлияны на присутсвием влаги. Другой фактор требуя строгого контроля температура. Контролируемые температурные условия необходимы для поддержания вязкости раствора и чувствительности температуры API (4).

Специфические типы оборудования как ролики необходимы для лить решение на инертном основании. Зазор между роликом и субстратом определяет необходимую толщину фильма. Заключительный шаг, суша фильм, извлекает растворитель и помогает получить законченный продукт. Обычно, стекло, пластмасса, или плиты тефлона использованы как инертное основание для отливки фильма. Когда технология изготовления возвращена от масштаба лаборатории к масштабу продукции, несколько проблем можно столкнуться. Эти проблемы могут включить отливку фильма, получая равномерную толщину фильма, и свойственное засыхание образца. Выбор свойственного типа сушильщика необходим в заключительном шаге засыхания.

Как только фильмы высушены, режущ, обнажающ, и упаковывающ делает. Соответствующие размер и формы фильмов можно отрезать. Обыкновенно доступные размеры фильмов 3 x 2 cm2 и 2 x 2 cm2. Выбор упаковывая контейнера поровну важный параметр для ODF. Упаковывая контейнер должен обеспечить достаточную механическую прочность для защиты фильма во время доставки и от внешних факторов как температура и влажность. В зависимости от характеристик фильма, контейнеры одно-блока и распределители множественн-блока можно выбрать. Упакованные фильмы проверены перед быть упакованным в контейнер вторичной упаковки (4).

Горяч-расплавьте штранг-прессование. HME обыкновенно использовано для подготовки зерен, планшетов терпеть-отпуска, и transdermal и transmucosal систем нарко-доставки (5). Процесс HME недавно приобретал популярность в фармацевтической промышленности. Основанный на знании от индустрии пластмасс, formulators могут прессовать лекарства сочетаний из, полимеры, и пластификаторы в различные окончательные формы для того чтобы достигнуть пожеланных профилей нарко-отпуска (5). Фильмы обработки этим методом включают сформировать полимер в фильм через нагревая процесс а не до традиционный метод растворител-отливки (4).

Преимущества HME для образования фильма включают следующее:

·Отсутствие потребности использовать растворитель или воду

·Меньше шагов обработки

·Свойства сжимаемости API не могут быть важности

·Хороший механизм рассеивания для бедно soluble лекарств

·Более равномерное рассеивание мелких частиц из-за интенсивные смешивать и взволнования

·Меньше энергии сравненной с методами высоко-ножниц

·Минимальный отход продукта

·Возможность масштаба-вверх

·Хороший контроль работая параметров.

В процессе HME, API и другие excipients смешаны в сухом государстве, нагревая процесс начат, и жидкая масса прессована из горяч-плавит штрангпресс. Преимущество этого процесса полное исключение растворителя. Фильмы позволены охладить и отрезаны к пожеланному размеру. Высокая температура используемая в процессе делает ее соответствующим для термостабильных лекарств. Лекарства которые чувствительны к температуре нельзя использовать в этом процессе.

Таблица i сравнивает растворител-отливку и HME для изготовления ODFs. Растворяющий бросать hydrous процесс соответствующий для термолабильных и термостабильных лекарств по сравнению с HME, которое безводно и требует термостабильных лекарств. Repka и др. изучило влияние maleate chlorpheniramine (CPM) на злободневных фильмах HPC HME (5). Был сообщены, что действует CPM как эффективный пластификатор, таким образом увеличивая удлиненность процентов и уменьшая прочность на растяжение в концентраци-зависимом образе. CPM также действует как помощь обработки в штранг-прессовании горяч-плавит фильмы путем позволять фильму обрабатывая на более низких температурах (6).

Оценка HME и в - свойства vivo bioadhesive фильмов HPC содержа 7 добавок полимера на эпидермисе человеческих вопросов были выполнены (7). Фильмы HPC содержа добавки с и без пластификаторов были подготовлены HME. Внесение carbomer (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Кливленд, OH) и polycarbophil в фильмы HPC увеличило bioadhesion значительно. Много исследований были проведены используя HME для подготовки твердых рассеиваний. Было сообщено которое плавит штранг-прессование смешиваемых компонентов привело в аморфическом образовании твердого раствора, тогда как штранг-прессование immiscible компонента приведенного к аморфическому лекарству рассеиванному в кристаллическом excipient (8). Процесс полезен в подготовке твердых рассеиваний в одном шаге. Штрангпресс состоит из 2 отдельных частей. Первая часть состоит из системы транспортера которая транспортирует материал и передавает степень распределительный смешивать. Вторая часть, система краски, формирует материалы в необходимую форму. Смешивание нарко-несущей заполнено в хоппере и транспортировано, смешано, и расплавлено штрангпрессом. Плашка формирует плавит в необходимой форме как зерна, лепешки, фильмы, или порошок, который можно более в дальнейшем обрабатывать в обычные планшеты или капсулы. Кислород и влага должны совершенно быть исключены для веществ впечатлительных к оксидации и гидролизу (9).

Полутвердая отливка. В методе полутверд-отливки, подготовлено решение расстворимого в воде, фильм-формируя полимер. Приводя решение добавлено к решению кисловочного неразрешимого полимера (бутират например, ацетата целлюлозы фталата и ацетата целлюлозы), который ранее подготовлен в окисоводоподе аммония или натрия. Добавлены, что получает соотвествующее количество пластификатора MASS. геля. Подготовленная масса геля брошена в фильмы или ленты используя контролируемый тепловой источник. Толщина фильма проконтролирована между 0.015-0.05 внутри. (9).

штранг-прессование Тверд-рассеивания. Рассеивание термине твердое ссылается на рассеивание одних или больше APIs в инертной несущей в полупроводниковое в присутствии к аморфическим гидрофильным полимерам используя методы как HME. В штранг-прессовании тверд-рассеивания, immiscible компоненты прессованы с лекарством, и твердые рассеивания подготовлены. Твердые рассеивания сформированы в фильмы посредством плашек. Лекарство растворено в соответствующем жидкостном растворителе. Это решение включено в плавит полиолов как гликоль полиэтилена, полученный под °C 70, без извлекать жидкостный растворитель. Выбранный растворитель или растворенное лекарство не могут быть смешиваемы с плавят гликоля полиэтилена. Polymorphic форма лекарства осадила в твердом рассеивании может быть повлияна на жидкостным используемым растворителем (9, 10).

Свертывая метод. В свертывая методе, решение или подвес содержа лекарство свернуты на несущей. Растворитель главным образом вода и смесь воды и алкоголя. Фильм высушен на роликах и отрезать в пожеланные размер и формы. Фильм сделан путем подготовка примикса и добавление API, и фильм затем сформирован (11). Примикс или мастерская серия содержа фильм-формируя полимер, приполюсный растворитель, и другие excipients, за исключением API, добавлены к питательному резервуару мастер-серии. Предопределенное количество мастерской серии проконтролировано и кормить через измерительную помпу и модулирующую лампу к смесителям. Необходимое количество лекарства добавлено к пожеланному смесителю через отверстие. После смешивать API с мастерской серией для того чтобы обеспечить равномерную матрицу, матрица кормится к лотку используя измерительные помпы. Толщина фильма проконтролирована используя измеряя ролик. Фильм в конце концов сформирован на субстрате и снес прочь через ролик поддержки. Влажный фильм высушен используя контролируемое нижнее засыхание, предпочтительно в отсутствии внешних воздушных потоков или жары на поверхности фильма.

Оценка ODF

ODF оценено различными параметрами как толщина, механические свойства фильма, сопротивление к перегибам, assay/содержание лекарства так же, как исследованиями in vitro развала, in vitro растворения, словотолкования поверхности, и вкуса (12, 13).

Толщина. Толщина прокладки может быть измерена микрометром на различных положениях. Это измерение необходимо для того чтобы установить единообразие в толщине фильма по мере того как эта толщина сразу связана с точностью дозы в прокладке.

Механические свойства фильма. Mechnical propertis прочность на растяжение, удлиненность процента, и модуль пластичности.

Прочность на растяжение. Прочность на растяжение максимальный стресс приложила к пункту на котором перерывы образца прокладки. Высчитано прикладной нагрузкой на повреждении разделенном площадью поперечного сечения прокладки как уступано уравнение ниже:

Удлиненность процента. Когда стресс приложен, образец фильма протягивает, и этот стресс назван напряжение. Напряжение по существу деформация фильма разделенного первоначальным размером образца. Как повышения содержания пластификатора, наблюдается удлиненность фильма.

Сопротивление разрыва. Сопротивление разрыва полиэтиленовой пленки сложная функция своего окончательного сопротивления, который нужно повредить. Очень низкая норма погрузки 51 mm/min использована. Она конструирована для того чтобы измерить силу для проведения срывать. Максимальные стресс или сила (обычно находи около натиска срывать) необходимы, что сорвали образец записаны как сопротивление разрыва в ньютонах.

Young модуль или модуль пластичности. Young модуль или модуль пластичности измерение жесткости фильма. Он представлен как коэффициент прикладного стресса разделенный напряжением в области упругой деформации:

Трудные и хрупкие прокладки демонстрируют высокую прочность на растяжение и Young модуль с меньше удлиненности процента.

Сопротивление к перегибам. Сопротивление к перегибам не определено повторенной складчатостью фильма на том самом месте до перерывов фильма. Число времен фильм сложен без ломать высчитано как значение сопротивления к перегибам.

Assay/содержание лекарства. Assay/содержание лекарства определены любым стандартным методом assay описали для определенного API в любой стандартной фармакопее.

In vitro развал. Время развала дает индикацию о характеристиках развала и характеристиках растворения фильма. Для этого исследования, фильм, согласно размерам необходим для доставки дозы, был помещен на ячеистой сети нержавеющей стали содержа 10 mL дистиллированной воды. Время необходимо, что для фильма сломало было замечено как in vitro время развала.

In vitro растворение. In vitro исследования растворения можно выполнить используя изменения к стандартной корзине или прибор затвора описал в любой фармакопее потому что обычный прибор затвора может привести к плавать фильма. Средство растворения будет выбрано согласно условиям раковины и большой дозе API.

Поверхностное словотолкование. Исследование поверхностного словотолкования ODF выполнено используя метод микроскопии окружающ-сканировани-электрона. Единообразие фильма и отсутствие пор и струистостей показывают хорошее качество ODF.

Оценка вкуса. Исследование оценки вкуса можно выполнить используя панель человеческих волонтеров. ODF должно обладать пожеланными сладостью и вкусом приемлемыми к пациенту. In vitro методы использующ датчики вкуса, специально конструированный прибор, и отпуск лекарства доработанными pharmacopoeial методами использованы для этой цели. Были сообщены, что различают эксперименты используя измерения электронн-языка также между уровнями сладости во вкус-маскируя образовании.

Клинический и нормативное требование

Показывает bioequivalency продукта к этому из существующего устного лекарства, сокращенное новое применение лекарства необходимо, что. In vitro исследования растворения и терапевтическая равнозначность рассмотрены. Сравнительный bioequivalence между устно дезинтегрируя планшетом и ODF можно оценить. Если ODF показывает профиль различной цели фармакокинетический сравненный с существующим выведенным вышед на рынок на рынок продуктом, то ODF учтено новой формой дозировки. Для новой формы дозировки, необходимо новое клиническое исследование. Новое клиническое исследование предлагает преимущество 3 лет выходить исключительность вышед на рынок на рынок к продукту. Preclinical исследования токсичности необходимы если молекула это же как это из одобренного продукта. Безопасность, tolerability, и особенности эффективности быть продемонстрированным в таких пробах. Устный испытывать mucosa-раздражения унесен как в животных моделях, так и в людях. Мешок хомяк-щеки самая соотвествующая модель для предсказывая критери по раздражения перед испытывать в людях (12).

Заключение

ODFs возможная альтернативная форма дозировки к устно дезинтегрируя планшетам. Эти фильмы предлагают преимущества приятного вкуса и быстрого развала в рте. Растворяющая отливка, горяч-плавит штранг-прессование, полутвердую отливку, штранг-прессование тверд-рассеивания, и завальцовка важные производственные прочессы для произведения этих фильмов.

Renuka Mishra* ассистент профессора, и Avani Amin профессор в отделе Pharmaceutics и фармацевтической технологии, институте фармации, университета Nirma, шоссе Ахмадабада, Гуджарата, Индии, Sarkhej-Gandhinagar, Ахмадабада, Гуджарата, Индии, renukasharma81@rediffmail.com

*To которому вся корреспонденция должна быть обращаться к.

Ссылки

1. S. Borsadia, D.O'Halloran, и J.L. Osborne, лекарство Del. Техник. 3 (3), 63-66 (2003).

2. T. Ghosh и W.Pfister, «Intraoral средства доставки: Обзор, нынешнее состояние и будущие тенденции,» в доставке лекарства к ротовой полости: Молекулы, который нужно выйти на рынок, T. Ghosh и W. Pfister, Eds. (Тейлор & Фрэнсис, Флорида, пресса CRC, 2005), pp. 1-34.

3. P.V. Arnum, «производство дозировки аутсорсинга твердое,» Pharm. Technol. 30 (6), 44-52 (2006).

4. R. Mishra и A. Amin, Pharm. Technol. Eur. 19 (10), 35-39 (2007).

5. M. Repka и др., «горячий плавит штранг-прессование,» в энциклопедии фармацевтической технологии, J. Swarbrick и J. Boylan, Eds. (Марсель Dekker Inc., Нью-Йорк, VOL. 2, 2-ой вариант, 2002), pp. 1488-1504.

6. M.A. Repka и J.W. McGinity, Pharm. Dev. Technol. 6 (3), 297-304 (2001).

7. M. Repka и J.W. McGinity, Выпускать 76 J. Контролировать (3), 341-351 (2001).

8. J. Брайтенбах, Eur. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107-117 (2002).

9. A. Arya и др., Int. J. Chem. Техник. Исследование 2 (1), 578-583 (2010).

10. Gole и др., «фармацевтические и другие формы дозировки,» патент 5648093 США, июль 1997.

11. R.K. Yang и др., «тонкий фильм с Не-собственной личностью суммируя равномерные средства доставки разнородности и лекарства сделанные Therefrom,» заявка на патент 20080226695 США.

12. R. Mishra и A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48-56 (2009).

13. R.P. Dixit, S.P. Puthli, Выпускать 139 J. Контролировать (2), 94-107 (2009).